蛋白质结构预测模型解锁新功能直接作用药物设计

  在蛋白质和药物的相互作用中，两者形状构象都在发生明显的变化，传统方法很难对两者可能会产生的协同变化进行预测，但新模型有可能做到。

  “生物分子就像是一个人，拥有多重社会身份，随着相互交流对象的变化，人的身份也会改变，只有全面掌握一个人的社会交往情况，才能进一步探索这个人。”

  DeepMind称，AlphaFold-latest可以预测蛋白质数据库（PDB）中几乎任何分子的结构，包括配体（小分子）、蛋白质、核酸（DNA 和 RNA）以及含有翻译后修饰（PTM）的生物分子。

  DeepMind表示，这一模型的扩展功能和性能将加速生物医学领域的突破，推动人类迈向下一个“数字生物学”时代，为疾病通路的功能研究、基因组学、生物可再生材料、植物免疫、潜在治疗靶点、药物设计机制、蛋白质工程和合成生物学等领域提供了前所未有的见解，并打造一种全新的平台。

  对此，澎湃科技采访了江苏理工学院生物信息与医药工程研究所所长常珊教授。他介绍，新一代AlphaFold模型对药物研发的作用大多数表现在：能够对分子与药物结合的靶标位置，以及复合物结构可以进行预测。

  首先，传统的药物筛选需要有明确的靶标，并确定靶标表面与药物小分子或配体小分子结合的部位，而新模型可以直接预测合适的靶标结合位置，“因此我们有可能针对全新靶标进行结构预测，并以此开发创新药。”常珊说。

  此外，在蛋白质和药物的相互作用中，两者形状构象都在发生明显的变化，而传统方法很难对两者可能会产生的协同变化进行预测，但新模型有可能做到，“生物分子就像是一个人，拥有多重社会身份，随着相互交流对象的变化，人的身份也会改变，只有全面掌握一个人的社会交往情况，才能进一步探索这个人。”常珊说道。

  常珊推测，AlphaFold模型未来还将继续在生物大分子的多构象预测上进行探索。

  “目前模型还没有对多构象预测这个重要的科学问题进行更多拓展。实际上，生物大分子的结构并不唯一，有多种不同的功能状态，对应不同的结构，这对于全方面了解生物大分子功能很重要。而此前AlphaFold模型预测的是单一静态结构，这对于解读生物分子全方位的功能机制是不够的。”

  澎湃科技：相比上一代，新一代“阿尔法折叠”（AlphaFold-latest）进步之处是什么？

  常珊（江苏理工学院生物信息与医药工程研究所所长）：新一代“阿尔法折叠”（AlphaFold-latest）扩展了应用场景，特别是在各分子相互作用方面的应用。新模型能够预测RNA结构，以及蛋白跟其它分子的复合物结构，特别是小分子配体，以及含有翻译后修饰的生物分子，抗原-抗体预测等，这是与药物设计直接相关的。

  很重要的原因是DeepMind独立出来的公司Isomorphic Labs主要是做AI制药的研发，他们与Deepmind共同发布了新一代模型，药物设计也是最容易落地应用的场景。

  澎湃科技：AlphaFold-latest可能在哪些生物医药领域发挥什么重要作用？

  常珊：最直接的应用是相互作用复合物结构预测。药物一定要通过与体内的靶标，也就是蛋白质等生物大分子相互作用，因此，准确预测相互作用是药物研发的基础。

  首先，传统的药物筛选需要有明确的靶标，并确定靶标表面与药物小分子或配体小分子结合的部位，而新模型可以直接预测合适的靶标结合位置，即不需要事先指定结合配体的口袋位置，这对于以前没有研究过的全新蛋白会很有帮助，这些新的靶标就非常有可能通过新模型的预测去设计药物。

  其次，就是蛋白质和药物相互作用过程，是协同发生构象变化的，专业术语叫诱导-契合（Induced-Fit）理论。

  通俗来讲，以前我们大家都认为药物和体内的蛋白分子就是钥匙和锁的关系，即药物找到比较合适的蛋白靶标，与之结合发挥药效，在此过程中“钥匙”和“锁”都不会改变，但事实是药物和体内蛋白分子都是柔性的，其形态会发生改变，但传统方法很难预测这样的一个过程的变化，而从AlphaFold-latest最新的报道看，将蛋白序列和配体的SMILES共同输入程序，模型就能够同时兼顾蛋白质与其他分子相互作用时的结构柔性，从而有助于考虑药物和蛋白分子的协同变化。

  另外，抗原-抗体之前也是AlphaFold模型预测的短板，新的模型提升了抗体-抗原预测准确性。

  常珊：结构生物学能更好地关注全新生物大分子相互作用的研究，比如先解析了某个生物大分子结构，相互作用的复合物结构通常比较难解析，但相互作用又与生物分子的功能密切相关。

  生物分子就像是一个人，拥有多重社会身份，随着相互交流对象的变化，人的身份也会改变，只有全面掌握一个人的社会交往情况，才能进一步探索这个人。

  全新生物大分子通常没有之前解析的结构可以做参考。而现在借助这个模型，我们有可能预测一个生物分子与其他分子相互作用的复合物结构，从而更全面的了解这个生物分子的功能。结构生物学家有可能通过借助AlphaFold-latest的预测结果了解生物分子的相互作用，并启发思路从而设计新的实验来帮助解析或验证。

  常珊：目前来看，最新的模型还没有对生物大分子的多构象预测这个重要的科学问题进行更多拓展。实际上，生物大分子的结构并不唯一，有多种不同的功能状态，对应不同的结构，这对于全方面了解生物大分子功能非常重要。

  而此前AlphaFold模型预测的是单一静态结构，这对于解读生物分子全方位的功能机制是不够的。目前很多课题组基于前期版本在多构象预测上进行探索，也取得了较好的进展，相信这会是未来模型的升级方向。

  常珊：传统生物学家会更愿意使用AI相关的技术，并使之成为自己研究中不可或缺的工具。这个变化其实从二代AlphaFold模型就开始发生了。

  传统的生物学家其实不太具备AI相关的知识储备，因此会对相关工具产生排斥心理，特别是在这个工具没办法提供准确帮助的时候。而AlphaFold等模型显然改变了这一切，准确地预测使传统生物学家可以省去很多需要尝试的过程，提供了更准确的结构信息，无疑让实验效率和成功率都有了大幅度的提高。