迈威生物技术梳理

  等规模大及上涨的速度快的治疗领域，基于 5 个技术平台和研发创造新兴事物的能力建立了丰富的管线矩阵。

  该平台拥有国际先进设备和自主整合的工作站体系，结合多样化的动物免疫技术、高效稳定的杂交瘤电融合技术、无血清杂交瘤悬浮培养技术和真实世界的流式筛选技术等众多底层技术。

  同时，平台在计算机辅助设计、多种展示技术等组成的抗体工程改造优化体系中，增加了抗体表达特征、分子结合表位、疏水性等理化稳定性指标，确保所获得的创新分子符合产业化需求。此外，平台还拥有独特的亲和力成熟改造技术，在保持抗体分子活性的基础下，大幅度提升抗体分子结合的亲和力，有力的提高创新分子成药性的概率。

  2）高效稳定、可重复的杂交瘤电融合技术，增加杂交瘤筛选丰度，有利于获得候选抗体分子。

  3）整合机械手和高通量抗体分选设备为一体的工作流程，明显提升抗体筛选效率。

  5）细胞立体表位水平的抗体多性质评估系统，增加筛选结果的可靠性和数据的充分性。

  该平台基于从免疫动物的脾脏及人类外周血中直接分离获得抗原特异性B淋巴细胞，利用高效淘选和克隆扩增专有技术，分别实现抗原特异性B淋巴细胞的富积和原代B淋巴细胞的克隆扩增培养。

  其中，高效淘选技术的使用实现了在一亿个B淋巴细胞中筛选出十万个能够与抗原特异性结合的B淋巴细胞，分泌的抗体对抗原结合的阳性率超过90%，明显提高亲和力抗体分子发现率，且在淘选过程中可减少阳性B淋巴细胞丢失，提高了候选抗体的丰度。

  相比传统的杂交瘤技术，利用高效B淋巴细胞筛选技术可获得常规细胞融合手段难以获得的高亲和力抗体基因，进而获得更优质的候选抗体分子，丰富了抗体新分子发现的技术手段。

  3）抗体分子筛选过程具有高保真性，操作样本可长期冻存，明显提升了筛选的可靠性及可重复性。

  该平台依据两项第三代抗体偶联药物技术而构建，即桥连定点偶联技术和分散型定点偶联技术。

  相比随机偶联技术，其偶联技术偶联过程可靠，偶联产物更加均一，反应后经纯化获得的抗体偶联物终产品优于其他桥连定点技术开发的ADC药物，且与别的类型的抗体偶联药物相比具有更优的药代动力学和药理毒理特征。

  1）两种不同的偶联技术均可针对不一样类型的高活性小分子药物进行ADC药物开发。

  2）两种不同的偶联技术均适用于普通抗体IgG1，可直接用天然抗体序列。

  3）偶联药物均具有优秀的均一性，易于进行工艺简化与质量控制，显著扩大治疗窗口。

  迈威生物的双特异/双功能抗体开发平台已拥有共轻链形式、异二聚体结构和首尾结构的Fc融合蛋白样双抗三种成熟的设计的具体方案，可根据不同的双抗/蛋白特点来优化设计，并解决了工程细胞株筛选、生产的基本工艺和质量控制的关键共性问题。

  1）根据抗体分子特性和功能需求对抗体结构采取差异化设计，降低了开发阶段乃至商业化生产阶段的工艺开发和质量控制难度。

  2）以设计为源头解决工艺开发难点，提升抗体分子稳定性，提高培养过程表达量。

  该平台采用最新的体内可逆释放修饰技术，将PEG通过可降解的连接子与重组蛋白药物进行偶联，得到具有全新结构和理化特性的蛋白药物。该项修饰技术基于随机多位点修饰的第一代技术和定点修饰的第二代技术基础上开发，形成了独特的生产的基本工艺和质量控制专有技术，并经过产品研究开发得以验证。

  这是一款创新单抗，作用靶点是ST2，适应症为哮喘、慢性阻塞性肺疾病和特应性皮炎等。

  IL-33/ST2 信号传导通路激活后参与多种炎症应答。研究显示，IL-33 主要表达于上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、肥大细胞和树突细胞等多种组织细胞和免疫细胞的细胞核内，当发生损伤或炎症时会被损伤或坏死的细胞释放到胞外，与相邻的细胞膜表面特异性受体 ST2 结合后，募集白介素 1 受体辅助蛋白形成异源二聚体，继而募集MyD88 形成复合物，分别激活 NF-κB 通路和 MAPK 通路，导致多种趋化因子和细胞因子的转录与释放，募集多种免疫细胞到达组织损伤或炎症部位，参与多种免疫应答。

  全基因组相关性研究之后发现，IL-33 及其受体 ST2 是启动和维持哮喘气道炎症的重要细胞因子，IL-33/ST2 信号传导通路在过敏原驱动的呼吸道炎症中发挥及其重要的作用，提示阻断IL-33与 ST2 的结合将为哮喘治疗提供新的途径。

  9MW1911 的作用机制为抗体与 ST2 结合，阻断 IL-33/ST2 信号传导通路激活，从而抑制炎症反应的发生，实现对自身免疫性疾病的治疗。

  9MW1911是基于 B 淋巴细胞筛选平台获得，具有亲和力高，专一性强的特点，9MW1911 所针对的 IL33/ST2 信号传导通路，系赛诺菲已上市药品dupilumab所针对的 IL-4/IL-13 信号传导通路的上游通路，具有更广泛的抗炎症反应。

  这是一款注射用重组（酵母分泌型）人血清白蛋白-人粒细胞集落刺激因子融合蛋白，用于防治骨髓抑制引起的白细胞减少症及骨髓衰竭患者的白细胞低下症。

  粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是促进中性粒细胞发育及从骨髓向外周释放的关键因子，可以通过激活其受体调控中性粒细胞的早期发育、存活、迁移和活化。预防性给予接受化疗的肿瘤患者注射重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF），能够更好的降低与化疗相关的中性粒细胞减少症的发生率、维持的时间和严重程度，减少医疗费用支出，改善患者的生活品质，在临床实践中经常使用 rhG-CSF 证明了其有效性与安全性，但由于rhG-CSF 在人体内半衰期较短，需要每日注射 1 次，连续注射 7 日，导致患者接受化疗后延长住院时间，给治疗带来了不便。

  利用人血清白蛋白融合技术或 PEG 随机修饰技术对 rhG-CSF 做改造，能增加 rhG-CSF 在人体内的半衰期，延长给药周期，减少给药频次。患病的人能在结束化疗及观察期后出院休养，增加了肿瘤患者临床治疗的便利性。

  8MW0511的作用机制为通过人血白蛋白延长 rhG-CSF 在患者体内的半衰期，使rhG-CSF 缓慢释放并持续发挥促进中性粒细胞发育及释放的作用，以此来降低与化疗相关的中性粒细胞减少症的发生率、维持的时间和严重程度。

  8MW0511应用基因融合技术将改构的 G-CSF 突变体基因的 N 端与人血清白蛋白的 C 端融合，可明显抑制 G-CSF受体介导的清除途径，延长半衰期，在临床使用中能够更好的降低给药频率，减少患者痛苦，提高治疗的依从性。

  另外8MW0511采用酵母表达系统来进行生产，产品均一性较好；制备过程避免了复杂的PEG化学修饰反应，生产的基本工艺简单、生产所带来的成本较低。

  这是一款人源化双特异性抗体，作用靶点为CD47和PD-L1，用来医治晚期实体瘤。

  6MW3211 的作用机制为利用双特异性抗体的特性，一侧 Fab与 PD-L1 结合，阻断PD-L1 与 PD1 的结合，消除 PD-1 信号传导通路的免疫抑制，恢复 T 细胞发现和攻击肿瘤细胞的免疫功能；与 PD-L1 结合使 6MW3211 在肿瘤组织富集，并通过另一侧 Fab靶向 CD47，阻断其与 SIRP-α 的结合，解除 CD47 介导的免疫抑制信号，从而更有效地解除肿瘤微环境中的免疫抑制，调动 T 细胞和巨噬细胞共同参与对肿瘤细胞的清除。

  1）6MW3211 以共轻链设计解决了轻重链错配的问题，分子在体内外稳定性良好；

  2）所使用的抗 CD47 抗体具有仅特异性结合肿瘤细胞表面的 CD47，而不与人红细胞表面 CD47 结合的特性，从而极大程度降低了红细胞毒性风险，同时避免了由于红细胞表面CD47 占位引起的血药浓度偏低问题；

  3）6MW3211 具有与 PD-L1 亲和力强而与CD47 亲和力较弱的生物学特性，且 PD-L1 一侧的存在，可增强 CD47 一侧的阻断活性。动物体内抗肿瘤药效学研究显示，在 CD47 敏感的淋巴瘤及 CD47 与 PD-L1 双阳性的实体瘤动物模型中均观察到明确的肿瘤抑制活性。

  这是一款靶向 Nectin-4 ADC 创新药，是国内同靶点药物中首个开展临床试验的品种。

  9MW2821 是利用 ADC 药物开发平台联合自动化高通量杂交瘤抗体分子发现平台两项平台技术开发的。裸抗为人源化抗 Nectin-4 单克隆抗体，通过对动物免疫获得的鼠源单抗进行高通量筛选、抗体工程技术进行人源化改造和成药性优化及 PTM 热点去除后获得。迈威利用具有自主知识产权的桥连定点偶联技术连接子，将所获得的具有内吞功能的人源化抗 Nectin-4 单克隆抗体和 MMAE 连接获得 9MW2821。

  药物作用机制为通过抗 Nectin-4 单克隆抗体特异性地与黏附于肿瘤细胞表面的 Nectin-4 结合，形成 ADC 药物-受体结合物，经内吞作用进入细胞内，在溶酶体以及组织蛋白酶 B 的作用下，释放 MMAE，抑制肿瘤细胞周期，促使肿瘤细胞凋亡，实现对 Nectin-4 中高表达肿瘤患者的治疗。

  近日，其治疗晚期实体瘤的临床研究进展公布，初步多个方面数据显示，在 RP2D 下，12 例尿路上皮癌肿评受试者中，客观缓解率 (ORR) 达 50%，疾病控制率 (DCR) 达 100%；6 例宫颈癌肿评受试者中，ORR 达 50%，DCR 达 100%。公司正在积极地推进尿路上皮癌、宫颈癌、前列腺癌、 HER-2 阴性乳腺癌、非小细胞肺癌等多个队列扩展入组。

  9MW0211 是一款基于引进自 Epitomics 及 Apexigen 的专利开发的创新单抗，作用靶点为 VEGF，适应症为新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性。

  该抗体是基于兔单克隆抗体及人源化改构技术获得的重组抗 VEGF 人源化单克隆抗体。新西兰兔经人 VEGF 免疫，筛选获得抗人 VEGF 的兔单克隆抗体，经人源化改构后获得该抗体序列，采用兔源单克隆抗体作为母本单抗，拥有创新的结合表位。已有研究数据表明，与传统鼠源单抗相比，兔源单抗具备更高的亲和力。

  9MW0211 与 VEGF 家族中活性最强的 VEGF-A 特异性结合，阻断其与内皮细胞表面的受体结合，减轻血管通透性和阻断新生血管的生成和发展，减轻新生血管引起的渗漏，进而达到治疗新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性等与新生血管相关的眼部疾病的目的。

  1b期研究显示，新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（wAMD）患者接受多次给药，其中 20 例完成了延长期（13-52 周）研究，结果各剂量组多次给药后安全性、耐受性良好，1.0mg 和 1.5mg 表现出了较好的临床疗效。

  这款药目前已进入3期临床，但由于VEGF赛道拥挤，市场之间的竞争激烈，后来者在大多数情况下要以更低价打开市场，盈利空间成疑。