不能再犯的错误2023年十大失败临床的教训与经验

  在创新药研发中，失败是最常见的风险，这导致了成本的居高不下。据德勤估计，开发一种新药的成本，已经飙升至23亿美元。

  这一数字，在提醒我们，需要正视失败。当研发陷入困境时，更需要坦然面对，通过深度复盘寻找问题根源，尝试找到更好的解决之道。

  是的，所有药企都应该成为失败的学徒，从过去的失败中吸取到尽可能多的教训和经验。这一些信息的价值，不亚于来自成功例子的启示。

  海外媒体Fierce biotech总结了2023年十大失败临床，希望带给我们启示。回顾这十大失败，我们也可以看到很多令人诧异的信息。

  比如，临床失败，可能是大药企的不负责造成的，也可能是CRO的马虎带来的……这些教训，无不提醒着药企在临床管理环节做得更好。

  2023年 1月18日，强生宣布了一个既在情理之中又在意料之外的消息：HIV（艾滋病病毒）疫苗3期临床失败了。

  在名为Mosacio的3期临床中，强生发现其研发的疫苗以及对应的接种方案，不会在该研究中达到主要终点。也正因此，强生宣布将试验关闭。

  之所以说这一失败在情理之中，是因为HIV疫苗研发本身就是一个hard模式。HIV太过原始、简单，以至于它有近乎无限的变异可能。这也导致，艾滋病疫苗研发过程中，难以找到理想的抗原以刺激人体产生针对HIV病毒的中和抗体。

  同为RNA病毒，新冠疫苗仅用不到一年时间就成功问世，艾滋病疫苗却历经40年，耗费几千亿研发费用，依旧难产。在这一背景下，强生的HIV疫苗失利，也算是情理之中。

  过去十年中HIV疫苗领域最重要的进展就是广谱中和抗体的鉴定。许多广谱中和抗体被分离出来，其中一些可以中和高达99%的已知HIV-1毒株。

  强生的HIV疫苗也是针对这一思路研发的，免疫原是使用来自各种HIV-1亚型的基因创建的。并且，在注射方案中还添加二价可溶性蛋白，改善了对全球不同HIV毒株免疫反应的广度。

  在早期临床中，该疫苗也表现出不错的效果，因此3期临床的失败，仍然给市场带来了一定反差。

  更重要的是，随着此次失利，强生彻底停止了其传染病研发部门的运作。在全球HIV疫苗攻坚战中，又一位强力选手接近退出。这似乎也在告诉市场，入局HIV疫苗研发领域一定要慎重。

  在临床失败中，可能是天灾造成的，也可能是人祸带来的。Nektar折戟，可能就是如此。

  去年，礼来作为引进方，在对Nektar的IL-2疗法NKTR-358的1b期试验数据来进行分析之后，认为其在湿疹和牛皮癣领域没有治疗潜力。

  因此，礼来选择了退货。2023年4月27日，Nektar公布的文件显示，礼来已决定退回IL-2疗法NKTR-358的全部开发权益。

  这让Nektar股价崩溃。然而，后续故事的发展却走向了另一端。因为退货，Nektar 第一次有机会查看完整的患者数据文件。

  不死心的Nektar，聘请了一家独立的统计公司来分析原始数据，得出的结果与礼来的分析结果大相径庭。

  高剂量的NKTR-358不仅有效果，并且效果很不错。礼来之所以得出错误的结论，似乎是统计太马虎了，导致数据出现了偏差。也正因此，Nektar选择重启NKTR-358的2期临床，并将礼来告上了法庭。

  当然，这并非礼来的能力存在问题。该事件的核心在于，同样一个项目，在大药企和小药企手中的分量是不一样的。

  对于礼来而言，NKTR-358只是一张小彩票，其不会投注过多的精力，因此在数据分析层面选择了外包，也不会过多干预；而对于Nektar来说，NKTR-358是其救命稻草，因此必然会谨慎、谨慎更谨慎。

  这一案例也告诉我们，biotech在对外BD过程中，要思考更多。大药企也并非可以盲目迷信的，有时候也可能南辕北辙。

  看起来，制药与AI的结合，拥有无限可能。AI能够在一定程度上帮助药物研发过程中，发现更新颖的一些靶标，然后基于AI去设计相应的分子，并基于AI一直在优化临床设计，最终上岸。

  从逻辑来看，这并非不切实际。只是，能够达成这一目标的企业，还是凤毛麟角。去年，BenevolentAI讲述了一个“残酷的研发事故”。

  此前，原肌球蛋白受体激酶（Trk）是应用于癌症药物的靶标，但BenevolentAI的平台认为，Trk受体也是特应性皮炎中瘙痒和炎症介质。

  因此，Trk抑制剂会是治疗特应性皮炎的一类绝佳药物，与现有药物相比，具有效果更好、安全性更突出的优点。

  在1b期临床试验，BEN-2293似乎“显示出具有临床意义的效果的趋势”。所以，BenevolentAI开展了更大规模的中期研究将验证该方法。

  只是，公司的赌注失败了。2a期试验多个方面数据显示，BEN-2293安全性的确突出，但效果不如安慰剂。这也由此引发了，市场对AI制药的更多思考与忧虑。

  原本Acelyrin的融资预期为3.5亿美元，但其最终融资额达到了5.4亿美元，远超于预期。而5.4亿美元的总融资额，也是近两年生物科学技术企业最大规模的上市融资额。

  Acelyrin的核心管线Izokibep，是一款IL-17抑制剂。作为重要的炎症因子，IL-17与银屑病、强直性脊柱炎、牙周炎等自身免疫性疾病的发生相关，因此也是一个拥有超级潜力的靶点。诺华的IL-17抑制剂Cosentyx，在2022年收入规模达到了47.88亿美元。

  而Izokibep则具有潜在的差异化优势。一方面，其分子量更小、亲合力更高，不仅具备皮下注射的可能，并且在皮肤、关节等组织器官领域有着独特优势；

  另一方面，Izokibep的效果也得到了临床数据的初步验证。此前公布的2期多个方面数据显示，在银屑病关节炎领域Izokibep有成为BIC的潜力，并且银屑病关节炎、化脓性汗腺炎、葡萄膜炎适应症都已处于2b/3期临床试验阶段。

  也正因此，Acelyrin的上市表现大大超出市场预期。不过，后期因为三期临床不符合预期，其股价遭遇了膝盖斩的窘境。

  魔幻的是，Acelyrin认为血案是CRO企业Fortrea的失误造成的。原来，在一项银屑病关节炎研究中，两组患者未按计划给药。

  目前，公司正在更广泛地研究整个Izokibep项目，包括已经明显失败的化脓性汗腺炎适应症。

  如果事实如Acelyrin所说，那么药企对于CRO在项目中的实施情况，无疑需要密切跟踪。毕竟，对于大部分biotech来说，开枪的次数是有限的。

  庞大的患者基础、极大的治疗需求，让诸多药企闻声而来。只是，在这一领域要想脱颖而出并不容易。诸多选手奔着“去化疗”目的而来，最终可能失利而归。

  去年缔造最大并购案之一的Mirati，就在这一领域吃了败仗。在肺癌领域，Mirati对于激酶抑制剂Sitravatinib寄予厚望。公司希望它能够克服对检查点抑制剂的耐药性。

  在一项涉及68名患者的小型2期研究中，Sitravatinib与O药联合使用的中位总生存期为14.9个月。

  作为参考，与该临床类似的CheckMate 057研究，O药队列中位总生存期为12.2个月，多西他赛组的中位总生存期为9.4个月。

  看起来，Sitravatinib与O药联合战斗力极强。只能说，非头对头临床的结果，让Mirati过于乐观。

  最终3期结果为，Sitravatinib与O药在VS化疗药物多西他赛的过程中完败，并没有显著改善总生存期。

  看来，在肺癌领域，多西他赛并不是软柿子。这也给所有想要PK多西他赛的选手，提了一个醒。

  “失败乃成功之母”，在创新药研发中，这并非鸡汤文。去年，生物科学技术公司Kodiak就为我们讲述了这样一个故事。

  这也导致，Kodiak放弃了tarcocimab tedromer的研发。在眼科领域，这样的失败并不罕见。但罕见的是，Kodiak完成了反转。

  去年11月，公司将该药物从悬崖边拉了回来。当时，公司发现，GLOW试验在读出的1年数据分析显示，达到了主要终点。因此，企业决定“重新再启动” tarcocimab tedromer研发计划。

  事实上，在GLEAM和GLIMMER宣布临床失败之后，Kodiak并没有一蹶不振，而是在探索GLEAM和GLIMMER失败的原因，最终得出3个极为关键的结论。

  基于上述结论，公司在积极尝试推进新疗法的研发。如今，tarcocimab tedromer具有反转可能，也为Kodiak带来了更多机遇。

  过去的四十年间，NASH药物研发，埋葬了太多药企的金钱和泪水，吉利德、辉瑞、诺华都曾是这条路上的心碎玩家。

  2022年底，Madrigal便宣布，其研发的NASH药物三期临床成功。

  在Madrigal之后，一家名为Akero Therapeutics的公司在9月宣布，其FGF21长效类似物Efruxifermin，在IIb期临床研究中达到了改善肝脏纤维化的主要终点以及多个次要终点。

  诸多利好，也点燃了市场对NASH领域的高期待。只是，相比于Madrigal的幸运，Akero没能上演奇迹。

  在2b期SYMMETRY研究中，依鲁昔弗明未能显著减少肝硬化 NASH患者的纤维化。这种治疗在早期患者中显示出疗效，但Akero希望在更晚期的患者中显示出纤维化的减少。

  这导致，Akero的股价在短短几个交易日被膝盖斩，该领域的其他公司也感受到了刺痛。

  对于NASH药物开发的药企来说，2b期失误是一次熟悉的经历。核心在于，如何通过前者的失败中，找出教训，

  对于SYMMETRY研究，市场便总结了几点经验。首先，可能是后期疾病过于严重，以至于治疗效果不佳，类似于阿尔茨海默病或癌症；

  另外，Akero的中期读数也可能为时过早，总研究期为96周，但公司在36周的时候就进行了读数。换句话说，即便药物再好，也不能操之过急了。

  对于药企来说，加速批准并不保险。因为在获得FDA真正的许可之前，需要拿出强有力的临床数据。如果后续临床失败，那么大概率会面临撤市风险。

  不过，最贵基因疗法SRP-9001，却希望打破这一宿命。在获得加速批准后，SRP-9001去年读出的临床数据，略显尴尬。

  在名为EMBARK的3期研究中，接受SRP-9001治疗的受试者，在52周时在北极星门诊评估（一种运动功能的衡量标准）上显示有所增加，但未达到统计学方面的意义。也就是说，该数据并不能证明治疗组的效果是药物带来的。

  不过，在次要终点方面，包括10米步行测试等指标都达到了改善效果，并且具有统计学意义。

  在这一背景下，SRP-9001研发公司Sarepta股价重挫。但Sarepta并未放弃挣扎，其CEO认为，该研究数据“改变”了DMD患者的病程，是非常让人鼓舞的。

  因此，Sarepta向FDA提交了一份补充证据包，要求FDA完全批准该药物，并且扩大患者的适合使用的范围。Sarepta之所以有这一自信，原因主要在于SRP-9001针对的杜氏肌营养不良症尚未有行之有效的疗法，存在极大的未满足需求。

  不管结果如何，SRP-9001对于药企来说都有很重要的启示意义。在针对未满足的需求方面，如何基于客观的数据，在惠及患者的同时，为药企争取最大的利益，是每一家公司需要考虑的事情。

  2023年11月19日，拜耳表示，由于预防中风的新抗凝药物Asundexian缺乏疗效，结束了Asundexian的3期试验。

  在抗凝药物中，拜耳与强生合作研发的利伐沙班曾是全球销售额TOP10的重磅小分子药物，2022年销售额约60亿美元。

  不过，2020年，利伐沙班专利已经在中国到期；从2023年开始，在欧盟国家、美国、日本各国的专利也将陆续到期。

  为了应对这一专利悬崖，拜耳一早便开始寻找接替者，Asundexian成为其最顶级的候选药物。拜耳此前预期Asundexian的年销售额能超过50亿欧元，但研究结果为，其效果逊于辉瑞与BMS联合开发的血管稀释剂Eliquis。

  所以，Asundexian的代价可谓是极其惨重的。但Asundexian的失利，不单单是天灾，更可能是人祸。

  在2022年8月的欧洲心脏病学会年度会议上，拜耳公布的多个方面数据显示，是Asundexian在安慰剂对照二期PACIFIC-AMI和PACIFIC-STROKE研究的主要终点上失败了。

  但拜耳不认为是药物的问题，而是将原因归咎于样本量和事件率较小。并且，拜耳认为Asundexian的安全性优势更大。也正因此，拜耳毅然决定向前。

  本质上，这是一家陷入困境公司希望放手一搏的剧情。拜耳这艘巨轮，眼下似乎搁浅，陷入了业绩增长危机。Asundexian是为数不多的翻身机会，所以拜耳愿意赌博。

  纵然，企业天生有着寻找新业务的使命。但只有把每一个既有业务，往下扎根越深，才越稳固；焦虑少了，动作才能不变形。

  BTK能否应用于自免领域？大多数药企的案例告诉我们，很难。尤其是去年12月份，默克的Evobrutinib在多发性硬化症的折戟。

  12月6日，默克宣布，在两项针对复发性多发性硬化症患者的最终阶段研究中，BTK抑制剂Evobrutinib没有表现出足够好的疗效。

  要知道，在BTK抑制剂应用于多发性硬化症领域的探索中，Evobrutinib是领头羊。Evobrutinib疗效不佳，必然给这一领域增加了一些忧虑。

  BTK抑制剂可以治疗肿瘤的原因，是因为其能抑制新的B细胞生成，从而阻止疾病进展。

  但这一机制，对于自身免疫疾病或许不管用。因为BTK抑制剂对现有的B细胞没有攻击力，而现有病变的B细胞等免疫细胞，才是造成免疫疾病的罪魁祸首。

  这种情况下，抑制新的B细胞生成机制，就有几分“马后炮”的意思。“无效说”也由此而来。Evobrutinib的失利，难免让人联想到这一点。

  更重要的是，在此之前，BTK抑制剂的肝损伤阴影就挥之不去。4月份，FDA对默克的Evobrutinib进行了部分临床搁置，原因是担心其在多发性硬化症的III期研究中引起的肝损伤。

  默克之外，包括赛诺菲、诺诚健华等国内外企业也均遭遇了该问题。如今，安全性问题还有待探索，疗效问题又成了所有企业一定思考的新挑战。

  当然，这并不代表BTK抑制剂在自免领域的探索就此打住。去年，诺华布其BTK抑制剂Remibrutinib在寻麻疹领域的2项3期临床取得了成功。

  自免领域，BTK抑制剂有用武之地。但究竟能在哪些适应症发挥作用，还有待探索。至少，Evobrutinib失败，说明其在征战多发性硬化症领域的难度并不小。