募资超3亿美元Jennifer Doudna的另一家公司成功IPO同行：优势在于打造了专有的chRDNA

  本次 IPO，Caribou 股票发行价为 16 美元 / 股，发行普通股 1900 万股，合计募资超 3 亿美元。此前递送招股书时，Caribou 表明方案 IPO 募资 1 亿美元。

  上市首日，开盘价报 17.65 美元 / 股，较发行价开盘涨超 10.3 %，现市值近 9 亿美元。

  招股书发表，本次 IPO 所筹资金将会用于通用型 CAR-T 疗法 CB-010 的临床开发、支撑其他临床前项目进入临床以及继续研制 iPSC-to-NK 渠道等。不久前，Caribou 刚刚宣告在 CB-010 的 I 期临床实验中，现已向首位 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者进行给药。

  Caribou 是一家建立近 10 年之久的细胞疗法公司，正在依据 CRISPR 系统开发 “下一代” 通用型 CAR-T 细胞疗法和 NK 细胞疗法。2014 年，Caribou 分拆推出了基因修改疗法范畴最成功的公司之一 ——Intellia。

  这也是 Jennifer 建立的第一家 CRISPR 基因修改公司。起先，该公司具有 CRISPR/Cas9 的知识产权，定位更像是一家制药范畴的 CRO 或许技能供给者，更专心于专利授权相关作业，并非 CRISPR 疗法公司。

  Caribou 前期的首要事务是将 CRISPR/Cas9 技能授权给生物技能公司，规模涵盖了研讨东西、转基因动物模型、确诊和工业生物技能。

  2013 年开端，基因修改技能在疾病医治范畴的运用潜力开端凸显，转化落地的远景日益明亮。2014 年，Caribou 拆分出一家 CRISPR 疗法公司 Intellia Therapeutics（Intellia），Atlas Venture 也是 Intellia 的开创股东。Intellia 是全球基因修改三巨子之一，此前刚刚宣告了全球体内基因修改疗法首个临床数据，现市值已超 100 亿美元。

  需求阐明的一点是，Intellia 的独家授权并非直接来自 Jennifer ，而是来自 Caribou。Intellia 建立后的头等大事便是从 Caribou 取得 CRISPR/Cas9 技能开发针对人类疾病医治的技能答应，并与其签定研制服务合同。Intellia 上市时，Caribou 是其最大的股东，持股 21.5%。

  现在，Caribou 更专心于依据 CRISPR 东西开发 “下一代” 通用型 T 细胞和 NK 细胞疗法的公司。揭露数据显现，Caribou 也是全球为数不多专心于开发通用型基因疗法的公司。“特别是曩昔几年，咱们真实专心于运用‘下一代 ’CRISPR 技能渠道开发针对肿瘤的通用型细胞疗法。”Rachel E. Haurwitz 说。

  建立至今，Caribou 共完结 4 轮融资，总融资累计 1.57 亿美元。投资方阵型汇集了 Atlas Venture、建立 75 年的美国老牌风投 F-Prime Capital 以及制药大厂诺华和艾伯维。

  本年 2 月，Caribou 与艾伯维签定了 3.4 亿美元的大订单，两边依据 Caribou 专有的 chRDNA 技能开发通用型 CAR-T 细胞疗法。依据招股书发表，Caribou 已从艾伯维取得了 3000 万美元的预付款。

  Caribou 的方针是开发 “下一代” 通用型细胞疗法，而开发差异化细胞疗法的根底在于专有的 chRDNA 基因组修改渠道。

  chRDNA 是一种具有高度特异性的 RNA-DNA 混合导游分子，可以支撑多重基因组修改，包含多重基因刺进。“与第一代 CRISPR/Cas9 比较，因为 chRDNA 降低了 CRISPR 复合物对方针 DNA 的亲和力，该技能的基因组修改才能特异性更高、脱靶率更低。”Rachel E. Haurwitz 说。

  依据官网介绍，现在 Caribou 开发出了 4 条在研管线，发展最快的管线进入临床 I 期。其间通用型 CAR-T 疗法用以进犯血液瘤，通用型 NK 细胞疗法瞄准实体瘤。

  现在，CB-010 正在美国展开针对 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的开放性多中心 I 期实验，日前刚刚完结了首例受试者给药。招股书发表，估计 CB-010 研讨的开始数据将在 2022 年发布。

  CD19 是 CAR-T 细胞疗法中最抢手也最成功的靶点 CAR-T 疗法的明星靶点，但竞赛相同剧烈。现在全球获批上市的 5 款疗法中有 4 款靶向 CD19，全球以靶向 CD19 的 CAR-T 临床实验项目更是占比高达 53%。

  Caribou 声称 CB-011 是一款靶向 BCMA 的 “隐身” T 细胞疗法，适应症是多发性骨髓瘤（MM）。Caribou 运用 chRDNA/Cas12a 东西敲除内源性 β2 - 微球蛋白（B2M）基因，以此损坏 CAR-T 外表的 HLA-Ⅰ 类分子功用（该分子介导人体免疫排挤反响）；然后将 HLA-E 基因定点刺进 T 细胞基因组，以此削减 NK 细胞的杀伤力。经过基因修改东西的优化，就相当于给 CB-011 穿了 “免疫隐身衣”，一起也延长了半衰期。Caribou 估计下一年提交 CB-011 的 IND。

  BCMA 是继 CD19 之后的又一炽热靶点，现在全球共有一款靶向 BCMA 的 CAR-T 获批，竞赛格式相对温文。免疫排挤是通用型细胞疗法开发的一大难题，而该公司的 “隐身” 疗法为处理这一难题供给了新思路。

  针对实体瘤的通用型 CAR—NK 也提上了日程，依据招股书发表，IPO 的一部分收益将会用于开发 iPSC 来历的 CAR-NK——iNK 细胞疗法，估计 2022 年将会确认靶点。

  “咱们真实的重点是运用咱们的下一代 CRISPR 技能渠道真实进步通用型细胞疗法的持久性，使它们可以与自体 CAR-T 竞赛。”Rachel E. Haurwitz 弥补道。

  Caribou 便是其间一员，通用细胞疗法是其中心财物，一起也是最重要的竞赛力之一。与其他公司比较，Caribou 开发通用疗法的 “主力” 在于杂交 RNA-DNA（hybrid RNA-DNA）分子技能。

  “正是依据 RNA-DNA 分子技能，Caribou 也成为了一家在异体细胞疗法方面比较具有优势的公司，也便是运用他们的新技能，首要开发体外疗法。 ” 国内基因修改疗法范畴领跑者之一博雅辑因首席执行官魏东博士说。

  他总结道，“Caribou的技能更多是在导游RNA方面的差异，而非在其他技能方面的共同优势。”

  魏东告知生辉， 完结以上作业的应战在于，首要TCR需求敲除洁净。 此外，假如敲除B2M，则会 面对NK细胞的杀伤，假如不敲除B2M，则会面对T细胞的杀伤。 相关问题还有待进一步探究和处理。

  “经过基因修改技能开发通用型CAR-T方面，可以说现在有两种不同的派系，也便是在TCR敲除后，细胞终究应该是坚持对NK杀伤的抗性仍是对T细胞杀伤的抗性，这个是我们在争辩的一个问题。哪个派系终究可以取得成功，终究仍是要靠数据说话。”

  到现在，全球获批的 5 款 CAR-T 均为自体疗法，尚无可用的通用型 CAR-T 疗法。

  “现在还很难猜测全球第一款通用型细胞疗法的上市时刻，详细时刻需求依据 Allogene、 CRISPR Therapeutics 和 Poseida 等公司后续进入临床 II 期实验的数据评价。估计获批上市会是 2025 年之后的工作。” 魏东猜测道。