CD98是一种异二聚体跨膜糖蛋白，包含一条糖基化重链（SLC3A2）和一条非糖基化轻链（LAT1、LAT2及xCT等），有调节氨基酸转运及整合素信号通路这两种基本功能。CD98在除血小板外的所有细胞上均有表达，且在活化和增殖的淋巴细胞上上调。在针对骨髓肿瘤微环境的临床试验中，CD98单克隆抗体表现出良好的抗肿瘤活性及可控的副作用。近年来对CD98在机体生理病理过程中承担角色的研究多集中于肿瘤学及细胞代谢，其轻链基因LAT1及人LAT1靶向药物的研究也成为一个热门课题。国内外对其在骨免疫学中的探索还有待深入，但随着关于骨质疏松症等骨代谢疾病和类风湿关节炎等自身免疫疾病的骨免疫学研究的加深，CD98对免疫多通路多细胞因子的调控及在骨髓微环境中对氨基酸的转运和细胞黏附的影响受到重视，使我们对CD98在骨免疫学中的探究变得更迫切，以下就CD98在骨免疫学中的研究进展进行综述。
骨不仅为机体提供机械支持和保护脏器，还是一种免疫器官。免疫细胞（包括巨噬细胞、B细胞、T细胞和NK细胞等）以及骨细胞（破骨细胞和成骨细胞）均由骨髓间充质干细胞（BMSCs）分化而来，两者共享骨髓微环境。免疫细胞及其分泌的多种细胞因子在破骨细胞及成骨细胞的分化增殖等过程中起调控作用。Arron等提出骨免疫学（osteoimmunology）的概念后，骨骼系统和免疫系统间的相互影响、相互调控等关系慢慢的变成为热门的研究课题。
由成骨细胞（OB）及破骨细胞（OC）介导的骨形成和骨吸收在骨质稳态中处于关键位置。免疫细胞可通过调节多种细胞因子的表达调控骨吸收和骨重建，且免疫系统和骨骼系统相互影响，共享许多细胞因子及信号通路。免疫细胞创造的微环境（包括免疫细胞、细胞因子等）对骨代谢的调节十分重要。有研究显示，通过基因敲除建立T细胞、B细胞缺失的小鼠模型的胶原沉积和成骨细胞分布失调，说明骨折愈合过程中免疫细胞与骨基质形成的直接联系。免疫细胞还参与了前成骨细胞的募集过程，对成骨分化也具备极其重大的调控作用。随着骨免疫学的发展，骨质疏松症的发生发展也被证明与免疫系统异常有着直接的关联。而一些自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎（RA）常合并骨质疏松（OP）。徐慧敏等通过研究之后发现，在RA患者的血清及滑液中由Th17细胞产生的标志性细胞因子IL－17水平明显升高，除此之外IL－1β、IL－6均高于对照组，这些免疫细胞因子与RA疾病过程中局部及全身的骨量丢失具有高度相关性，并与RA患者OP风险的增加有关。而通过对RA患者SLC7A5（CD98）的表达水平与临床指标如IL－1β水平的研究发现两者呈正相关，提示SLC7A5介导的氨基酸内流与RA的炎症反应有关，且在痛风和终末期肾脏疾病患者的外周血单核细胞中也观察到了SLC7A5表达的增强，表明这种诱导是炎性单核细胞在免疫应答期间满足高代谢需求的一般特征。研究CD98在骨免疫学的作用可能为自身免疫性疾病的发病原因、并发症机制等方面提供研究靶点，利用免疫细胞及其分泌的细胞因子研究骨代谢疾病及自身免疫性疾病之间的关系，在两种疾病上存在相同治疗靶点的可能性。
CD98是一种由Ⅱ型单程跨膜糖蛋白组成的异二聚体，具有依赖于偶联轻链的两个生化功能。当与整合素β链的细胞质尾部结合时，它介导黏附信号，从而控制细胞增殖、存活、迁移、上皮黏附和极性。此外，CD98通过与包括L型氨基酸转运体1和2（LAT－1和LAT－2）、xCT等在内的6个渗透型氨基酸转运体的结合而促进氨基酸转运过程，其轻链的定位和正常功能运转还需依赖于CD98重链（CD98hc）。CD98hc也被命名为“融合调节蛋白”（FRP－1），以反映其在导致包括破骨细胞在内的多核巨细胞或病毒诱导的细胞融合反应中的功能。
CD98对机体能量代谢的主要信号通路之一哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）信号通路有调控作用，CD98缺失可导致mTOR信号失调，造成能量代谢失衡，因此导致细胞功能失常。通过优化亮氨酸的细胞内供应，CD98可增加mTORc1哺乳动物靶细胞的活性，协调T细胞代谢和增殖。mTOR信号通路对破骨细胞的形成和存活具备极其重大意义，其还是决定破骨细胞大小的核心位点，mTOR－raptor复合体控制蛋白质合成，负责融合独立生长；mTOR－rictor介导的Akt信号刺激破骨细胞融合。
CD98参与T细胞对骨细胞调控T细胞分泌的细胞因子双向调控骨吸收，一部分促进骨吸收，如核因子κB受体活化因子配体（RANKL）、白介素－6（IL－6）及肿瘤坏死因子－α（TNF－α）等；一部分阻碍骨吸收，如IL－4、干扰素γ（IFN－γ）及转化生长因子－β（TGF－β）等。研究表明，T细胞可通过释放IFN－γ阻断RANKL／RANK信号通路的激活，抑制破骨细胞的形成。还有研究显示，TNFα／IL－6复合体可以在RANK敲除的小鼠骨髓和滑膜培养基中诱导OC的形成，说明这一过程是在非RANK依赖性途径实现的，在自身免疫性疾病造成的骨破坏中对于T细胞的调控比对单纯的RANK／RANKL信号通路调控效果也许更好。属于控制自身免疫反应性的T细胞亚群的调节性T细胞（Tregs）不但可以通过分泌TGF－β和IL－10以及IL－4细胞因子来调节破骨细胞的发生，还通过细胞毒性T淋巴细胞抗原（CTLA－4）在细胞与细胞接触中调节OC分化，诱导OC凋亡。Xu等通过实验推断Tregs对OC分化的和骨吸收的抑制可能为骨代谢疾病提供新的治疗靶点。郭明慧等通过建立了OC－Tregs共培养体系研究免疫系统和骨骼系统之间的相互作用机制及药物通过免疫系统对OC分化的影响。
在必需氨基酸（EAA）存在的情况下，CD98介导的谷氨酰胺交换是激活mTOR信号通路靶点的限速步骤，该靶点的调节不仅保证淋巴细胞的生长和增殖，且对于特别依赖谷氨酰胺的T淋巴细胞来说也有影响。CD98hc的缺失会抑制细胞毒性T细胞（CTL）的细胞毒作用，并能影响效应T细胞的分化过程，是CD4＋T细胞扩增和Th1功能分化所必需的。还有研究发现在免疫激活的CD4＋T细胞中犬尿氨酸（kynurenine）是依赖于L型氨基酸转运体（SLC7A5）进行跨T细胞膜转运的，犬尿氨酸可以作为芳烃转录因子复合物的配体促进效应CD4＋T细胞分化控制T细胞的免疫应答，说明CD98能够最终靠调节氨基酸的转运对T细胞的免疫功能进行调控。
CD98参与B细胞对骨细胞调控大部分骨髓来源的骨保护素（OPG）由B细胞产生。在生理条件下，骨细胞产生的RANKL的细胞因子受体激活物对破骨细胞的形成是必需的。在雌激素缺乏时，B细胞的作用是作为OC的支持细胞，B细胞产生的RANKL是雌激素造成骨丢失所必需的条件。Sun等在研究中发现，RA患者外周血中分离的B细胞通过产生一系列的成骨细胞抑制因子，包括巨噬细胞炎症蛋白－1α（MIP－1－α）和肿瘤坏死因子（TNF），可直接抑制间充质前体细胞向成骨细胞的分化，而B细胞耗竭疗法（BCDT）能够最终靠成骨细胞数量的增加来减弱TNF转基因小鼠的骨丢失和侵蚀，这说明靶向抑制B细胞对于RA病人骨组织病变控制是有利的。RANKL与核因子κβ受体活化因子（RANK）结合后可激活RANKL／RANK信号通路，通过RANKL／RANK／OPG反应轴直接促进破骨细胞的形成与分化。在癌症疾病中，骨骼和免疫系统经常受到破坏，其在调节肿瘤的生长和进展方面可能是至关重要的。一些旨在减少癌症病理性骨溶解的治疗方法，如双膦酸盐和RANKL靶向药物的受体激活剂，可能与免疫系统相互作用，从而对生存提供潜在的有利影响。CD98是B细胞活化的标志，控制B细胞的增殖和随后向浆细胞的分化，CD98hc的遗传缺失会阻断B细胞的增殖和浆细胞的形成，但对于B细胞的抗原提呈能力而言，CD98hc却不是必须的。CD98还能够最终靠整合素信号通路调控B细胞的增殖过程。总的来说，CD98对于B细胞的调控机制还是不甚清楚，但对于CD98在B细胞能量代谢调节中处于何种地位的研究还是很值得探索的。
CD98参与自然杀伤细胞和巨噬细胞对骨细胞调控自然杀伤细胞（NKcell）能够表达RANKL和巨噬细胞集落刺激因子（M－CSF），两者均为骨代谢过程中关键的细胞因子，且在如RA等自身免疫疾病中NK细胞在骨破坏中起到一定作用。NKG2D是一种由NK细胞、CD8＋T细胞、CD4＋T细胞亚群等免疫细胞表达的活化受体，在记忆CD8T细胞形成中起着及其重要的作用，其通过PI3K和Grb2－Ｖaｖ途径促进信号转导以调节NK细胞介导的细胞毒性和细胞因子产生，且NKG2D信号调节效应CD8T细胞表观遗传修饰因子的表达，这有几率会使DNA甲基化异常。有学者通过实验发现，CD98在人类NK细胞中控制NKG2D反应起到关键作用，其通过转运体激活mTORc1对IL－2启动的NK细胞在NKG2D刺激后产生干扰素γ的能力至关重要，对mTOR下游靶点S6的磷酸化也起到调整作用。
破骨细胞是由单核／巨噬细胞谱系细胞形成的多核细胞，在传统上，破骨细胞由于其骨髓起源和骨特异性功能，也被认为是骨驻留的巨噬细胞。实验证明巨噬细胞可以激活RANK／RANKL信号通路的表达促进骨吸收。而有研究发现，CD98或CD98和整合素β1复合物能够最终靠与半乳糖凝集素－3（Galectin－3）结合，成为驱动M2型巨噬细胞活化的反馈回路的一部分，导致PI3K活化，激活M2型巨噬细胞，触发CD8＋T细胞凋亡，并限制T细胞受体（TCR）聚集，这说明CD98的缺失能抑制M2型巨噬细胞活化，对T细胞的早期激活起到保护作用。巨噬细胞活化对于骨代谢十分重要，无论是骨吸收还是骨形成，所以CD98对于巨噬细胞极化的影响不仅对于免疫细胞十分重要，对于骨代谢的影响也可以探索。还有研究显示LAT1和CD98在包括成骨细胞瘤、软骨肉瘤和骨肉瘤在内的许多骨肿瘤和一些恶性软组织肿瘤中均有表达，两者已成为治疗某些骨和软组织肿瘤的潜在靶点。而Tsumura等利用CD98hc－巨噬细胞研究了CD98hc在破骨细胞形成中的作用。与野生型小鼠相比，CD98hc缺陷小鼠腹腔巨噬细胞的多核破骨细胞形成受到严重损害。在整合素信号转导中于CD98h缺陷的腹腔巨噬细胞的触发阶段，观察到M－CSF－RANKL诱导的ERK、Akt、JNK和p130Cas磷酸化的抑制。此外，CD98hc缺陷也损害了CD98lc的氨基酸转运。这些根据结果得出CD98通过整合素信号转导和氨基酸转运在破骨细胞的形成中起着重要作用。
整合素（Integrin）是一种黏附分子，功能是增强细胞及细胞外基质间的黏附结合。作为破骨细胞的相关基因之一，整合素的相关基因也被当做骨代谢疾病的靶基因。CD98重要的功能之一就是参与调节整合素（包括整合素β1和整合素β3）信号通路的调控。有研究表明，整合素是调节细胞代谢的关键控制器以及效应中间体。在整合素信号通路中的CD98扩增对于适应性免疫中的淋巴细胞快速克隆扩增十分重要，代谢信号是整合素表达和降解的关键点，且整合素会通过多种机制控制代谢转运，这就提示CD98对于代谢的影响与其对于整合素信号通路的调节是交叉的、相互的。Jong等利用中药石斛对骨质疏松模型小鼠进行及时有效的治疗，发现石斛直接下调活化T细胞核转录因子胞质1（NFATc1）的转录及翻译，
使整合素β3形成受到抑制，影响肌动蛋白的整合，出现破骨细胞骨吸收能力变弱，这说明整合素在骨骼免疫机制中对破骨细胞整合黏附于骨衬细胞这一过程的重要性，也是我们大家可以通过调节CD98对整合素的影响，调控破骨细胞的骨吸收作用的理论基础之一。整合素还在骨转移瘤发生过程中承担着肿瘤细胞定植的作用，整合素与骨桥蛋白和骨涎蛋白等结合促进肿瘤细胞的锚定，这种细胞黏附过程就说明CD98在其中也有着不可以忽视的作用，甚至骨转移瘤的病理过程中，CD98对于氨基酸转运的影响也去参加了，扮演着不可或缺的角色。有学者研究仅保证CD98的氨基酸转运功能是不能完成白血病进程的，但当CD98的氨基酸转运功能及调节整合素信号传导功能同时完整时对于白血病的进程效果是最好的，而利用CD98单克隆抗体IGN523可以显著影响白血病细胞和内皮细胞的黏附，CD98的整合素结合和氨基酸转运活性的联合抑制可能是完全解决人体疾病进展所必需的，因此靶向CD98可能比单独靶向上游黏附信号更有效。
综上所述，CD98的研究在骨免疫学及相关疾病的研究中有着很好的前景。虽然目前看来，氨基酸转运和整合素功能如何巧妙地结合在一种蛋白质中仍然是个谜，CD98通过对免疫细胞及细胞因子的作用影响骨代谢的机制也仍未得出结论，并且还有很多相关细胞因子在骨代谢过程中的作用仍存在疑问，但相信随研究的不断深入以及CD981单克隆抗体在临床试验中的积极进展，对骨免疫学相关机制的认识将逐渐完备，通过靶向CD98药物来恢复免疫系统及微环境代谢的异常可能会成为骨科疾病治疗的新靶点及新途径。代谢途径及代谢相关基因学研究在免疫学中的重要性越来越清晰，CD98就是纷繁复杂的代谢环境中的一个关键点，也许探索它的机制就是打开代谢对于骨免疫学的一把钥匙。CD98在骨骼免疫机制中的研究可以为探索骨组织细胞怎么样影响免疫细胞的作用机制提供新的研究方向，为在生理或病理环境下免疫细胞怎样调节骨代谢平衡提供新的思路。因此，今后有必要对其展开深入具体的研究，以进一步了解CD98在骨组织疾病发展过程中的作用，为其临床应用提供理论基础。
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