发布时间：2017-08-02 16:45所属分类：药品不良反应信息通报
药品不良反应信息通报制度是我国药监管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。《药品不良反应信息通报》（以下简称《通报》）公开发布以来，对推动我们国家药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。
本期通报为头孢拉定安全性问题专刊。头孢拉定是治疗呼吸道感染、泌尿生殖道感染的常用药物，国家药品不良反应监测中心曾于2005年9月，在第九期《通报》中对其引起血尿等不良反应情况做了通报。此后，我中心一直高度关注该品种的安全性问题，尤其是与用药相关的血尿。
目前，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库多个方面数据显示，头孢拉定引起血尿问题依然突出。为使医务工作者、药品生产经营企业和公众了解此情况，本期以专刊再次发布信息通报，旨在提醒广大临床医师在选择用药时，应进行充分的效益/风险分析，并在用药过程中重视其严重不良反应；相关生产企业应对头孢拉定引起血尿的发生机制进行深入研究，综合评价该品种的效益/风险，及时采取比较有效措施，最大限度减少同类药品不良反应的重复发生，保障公众的用药安全。
国家药品不良反应监测中心将持续关注该品种的安全性问题，及时反馈有关信息，从而为保障公众用药安全发挥应有的作用。
头孢拉定（Cefradine），为第一代头孢菌素，适用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮肤软组织感染等。
截止到2005年6月30日，国家中心共收到有关头孢拉定的不良反应/事件报告1450余份，其中有关血尿的不良反应/事件报告210余份，占14.50%。在血尿的不良反应/事件报告中，注射用头孢拉定200余份，占97.63％，说明静脉给药导致血尿的可能性更大；从报告上看，与药物剂量、浓度、给药速度有关；在年龄分布上，儿童占半数以上；发生血尿的同时，伴有部分肾外表现，如：皮疹、发热、腰腹痛等；停药后经积极治疗大多预后良好。
通报发布后，国家中心仍陆续收到与头孢拉定相关的病例报告。2005年7月—2008年8月期间，头孢拉定的不良反应/事件报告8620余份，其中有关血尿的不良反应/事件报告914份，占10.60%。在血尿的不良反应/事件报告中，注射用头孢拉定845份，占92.50％；在年龄分布上，14岁以下儿童占半数以上（55.36%）；头孢拉定导致血尿的问题依然突出。
（三）对中国生物医学文献数据库（1996-2002年）中有关β-内酰胺类抗生素所致肾损害文献的综述和分析
，β-内酰胺类抗生素所致的不良反应临床表现多样，其中以肾脏损害和过敏性休克较为严重。在选择的数据库中6年收集有关β-内酰胺类抗生素所致肾损害的文献122篇，共计356例。其中头孢拉定致肾损害发生率占居首位（76.81%）。在所致肾损害的临床类型中，药物性血尿居首位（282/321），占全部病例的87.85%，其中头孢拉定263例，占血尿病例的93.26%。详见下表：
（四）检索《中国医学文献数据库》（1980～2001年2月）及《药学文摘》（1990～2000年）有关头孢拉定不良反应的报道
，结果在108例病例中，年龄＜12岁的有93例，占发生率的86.1%。
头孢菌素具有肾毒性，不同品种肾毒性差别较大。第一代头孢菌素中头孢噻啶、头孢噻吩、头孢唑啉的肾毒性较为突出，头孢拉定肾毒性相对较弱。但我中心在有关β-内酰胺类抗生素所致肾损害的文献分析中发现，头孢拉定致肾损害报道数量占居首位。而药物性血尿是β-内酰胺类抗生素所致肾损害的临床类型之首位，其中头孢拉定占血尿病例的93.26%，头孢拉定导致血尿的问题十分突出。可能与以下因素有关：
头孢拉定为第一代半合成头孢菌素,有一定的肾毒性。该药在体内基本不被代谢，90%以上都是以原形药由尿排泄，口服头孢拉定0.5g，其尿峰浓度为2000mg/L，血药浓度为16mg/L。静脉给药时，肾脏更易积聚高浓度的头孢拉定从而改变肾小球通透性或析出结晶损伤肾毛细血管导致血尿。另外，本品进入体内后大多分布在分布于近曲小管上皮细胞和肾间质组织，大剂量应用时尿液浓度过高，可引起近曲小管坏死和急性肾衰。头孢菌素类药物肾毒性通常表现为血尿、蛋白尿、管型尿及肾功能减退。其肾损害于停药后通常能逆转
1.头孢拉定在临床使用中存在各种不合理用药情况，如超适应症使用、缺乏依据用药、不适宜的预防用药、剂量过高、速度过快、浓度过大、配伍禁忌等，这一些状况在很大程度上加重了头孢拉定不良反应的发生。
2.年龄分布上，儿童在病例中占绝大多数，这可能与儿童肾发育尚未完全有关。如刚出生的婴儿的肾基底膜厚为100nm，而成人为300nm，即儿童的肾小球通透性更高，也就更易发生血尿。因此，儿童是发病的特定易感人群
在复杂的生产的全部过程中，残留的溶剂、催化剂，反应不完全的原体、中间体和副产物，以及储存过程中，受外界影响产生的杂质等，都可导致严重的不良反应。数据库和文献分析均发现，不同厂家的产品引起血尿的发生率存在一定的差异，提示血尿的发生可能与药品质量不均一有关。
（一）建议医护人员用药后监测尿常规和肾功能变化，一经发现异常应立即停药。建议临床医生严格掌握用药适应症，严格选取药物的用法、用量（包括用药次数和给药途径），一定要避免剂量过大、滴注速度过快、浓度过高，避免与其它肾毒性药物配伍使用。特殊人群（特别是儿童）应慎用或在监测下使用，并尽快明确诊断，及时给予对症治疗。
（二）建议相关生产企业对头孢拉定导致血尿的原因进行研究，全方面分析导致血尿的原因。努力改进生产的基本工艺，提升产品质量，减少不良反应的发生。加强药品不良反应监测工作，主动收集产品的不良反应/事件。
（三）鉴于不合理用药降低药品治疗效果，贻误病情，增加药品不良反应，导致耐药菌株增加，浪费有限医药资源等诸多危害，建议药品生产、经营企业和医疗机构各方加强临床合理使用抗菌药的教育与宣传，避免此类严重不良反应和药源性疾病的重复发生。
、头孢环已烯等），为第一代头孢菌素，对不产青霉素酶和产青霉素酶金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌、A组溶血性链球菌、肺炎链球菌和草绿色链球菌等革兰阳性球菌的部分菌株具良好抗菌作用。适用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮肤软组织感染等。
1988年至2005年6月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关头孢拉定的病例报告共1450余份，不良反应表现为血尿的病例报告达210余份，其中使用注射用头孢拉定为200余份（占97.63％）。
头孢拉定引起药物性血尿的特点：在年龄分布上，儿童占半数以上；大多数患者既往无药物过敏史，原发疾病基本为上呼吸道感染，感冒咳嗽等，既往体健，肝、肾功能正常；用药至发生血尿的时间短，多数为数分钟、数小时或数天，最长不超过2周；静脉给药导致血尿的可能性更大，且与药物剂量、浓度、给药速度有关；发生血尿的同时，伴有部分肾外表现，如：皮疹、发热、腰腹痛等；停药后经积极治疗大多预后良好。
典型病例：患儿因上呼吸道感染，静脉滴注头孢拉定1.0g，约3小时后，患儿小便呈红色，无其他不适。送检尿常规：潜血呈4＋，红细胞满视野。停用头孢拉定，给予维生素C1.0g、安甲苯酸静推，口服强的松、安络血，3日后，恢复正常。
鉴于头孢拉定可导致血尿的发生，与患者年龄（儿童易发）、药物剂量、浓度、给药速度、药物配伍等因素相关。故提醒临床医生，尤其儿科医生要合理、规范用药，严格掌握用药及静脉用药指征。用药时注意给药浓度、速度、分次给药等，注意药物之间的配伍禁忌，监测尿常规、肾功能。若发生血尿应立即停药，避免再用同类或易致肾损害的药物，并尽快明确诊断，及时给予对症治疗。同时建议加强临床合理使用抗生素的教育与宣传。
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